Bekämpfung von Herzinsuffizienz durch Targeting Die Flight Kampf-oder-Hormon-Response-

Wir haben alle den starken Herzschlag, die Emotionen wie Angst und Wut begleitet erlebt. Aber kann der Körper die natürliche Reaktion auf diese Gefühle bei Herzinsuffizienz zu bekämpfen? Ergebnisse einer Studie, online veröffentlicht in der Fachzeitschrift Circulation Research präsentiert ein starkes Argument.

In der Studie fanden Wissenschaftler der University of Rochester Medical Center, dass zwei experimentelle Medikamente das Potenzial zur Förderung von Kraft, andernfalls Herzen zum Teil durch die Nutzbarmachung der Kampf-oder-Flucht-Reaktion, die Herzen höher schlagen stärker macht wiederherstellen müssen.

Im Zentrum dieses Befundes ist das Hormon Adrenalin, das normalerweise hält das Pumpen des Herzens Kraft und macht den Herzschlag mit größerer Kraft in der Krise. Die neu identifizierten Drogen sicherzustellen, dass Adrenalin die Fähigkeit, Stärke zu fahren Herzschlag aufrechterhalten wird, und nicht vereitelt, wie es ist in der Regel bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die beiden Therapien, wenn sie in menschenähnlichen Mausmodellen von Herzinsuffizienz getestet wurde, wurden vor zu verlangsamen, und in einigen Fällen gestoppt, das Fortschreiten der Krankheit.

"Angesichts der begrenzten Wirksamkeit der aktuellen medikamentösen Therapien für Herzinsuffizienz, diese Entdeckung spannend und vielversprechend ist", sagte Burns Blaxall C., Ph.D., Associate Professor in der Aab Cardiovascular Research Institute am Medical Center, und leitender Autor der in der Studie. "Wir nehmen jetzt einen genaueren Blick auf, wie diese Verbindungen zu Standard Herzinsuffizienz-Therapien, wie z. B. Betablocker, zu vergleichen, um weiter zu bestimmen, deren Wirksamkeit in der Behandlung der Krankheit."

Wenn das Herz pumpt so effektiv, wie es sollte nicht mehr, reagiert der Körper, indem sie mehr Adrenalin, um dem Herzen einen Pick-me-up. Während anfänglich erhöhten Adrenalinspiegel wieder Vitalität des Herzens, werden im Laufe der Zeit Herzmuskelzellen weniger und weniger auf ein hohes Maß an Adrenalin, die Auslösung der Körper noch mehr des Hormons auf das Herz zu pumpen. Erhöhte Adrenalin ist ein Kennzeichen der Herzinsuffizienz und eine aktuelle Studie verknüpft Angst - das erhöht die Adrenalin - bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen zu einem höheren Risiko für eine Herzerkrankung oder Herzinfarkt im späteren Leben.

Blaxall Labor ist Teil einer bundesweiten Anstrengung, die Adrenalin-Fähigkeit, Stärke zu einem Herzschlag wichtiges Protein, das Beta-adrenergen Rezeptor treiben lediglich verweist. Wenn Adrenalin mit diesem Rezeptor es Aufträge Herzmuskelzellen zu Vertrag mit höherer Geschwindigkeit und Kraft vereint. Das Problem bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist, dass diese Rezeptoren desensibilisiert chronisch sind - sie nicht mehr zu reagieren, Adrenalin, so dass das Herz wird schwach und nicht so kräftig, wie es sollte zu pumpen.

"Während Adrenalin Desensibilisierung hat ausführlich untersucht worden, dies der erste Bericht von Verbindungen, die effektiv gegen dieses spezielle Verfahren zur Herzinsuffizienz zu reduzieren", sagte Blaxall. Die Desensibilisierung ist zum großen Teil durch erhöhte Werte eines bestimmten Enzyms (G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase 2 oder GRK2) verursacht, wenn es mit G-Proteinen interagiert.

Diese Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Alan Smrcka, Ph.D., Professor in der Abteilung für Pharmakologie und Physiologie an der Medical Center, dessen Labor entdeckt Verbindungen, die GRK2 Regulation durch G-Proteine ​​blockieren könnten durchgeführt. Smrcka das Forschungsteam führte umfangreiche Screening und Tests, um diese experimentellen Verbindungen zu identifizieren. Zwei solche Verbindungen, M119 und Gallein, wurden identifiziert und auf dem Prüfstand.

"In dieser Studie haben wir einen völlig neuen pharmakologischen Ansatz durch Veränderung Signalwege nach der Beta-adrenergen Rezeptor, anstatt die Änderung der Rezeptor selbst. Auf diese Weise wird die Aktionen von Adrenalin geändert werden, anstatt blockiert wie bei anderen Therapien, wie zB Beta-Blocker ", sagte Smrcka. "Dieser neue Ansatz ist anwendbar bei Herzinsuffizienz und kann unter anderen Bedingungen sehr nützlich sein."

Blaxall Team fand, dass Gallein nicht nur verlangsamt, sondern gestoppt Herzinsuffizienz Progression, wenn sie Mäusen mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz geliefert. Ebenso reduziert M119 zwei Merkmale der Krankheit - Dehnungs-bezogenen Verdickung der Muskulatur (Hypertrophie) und die Bildung von Narbengewebe (Fibrose). Beide Verbindungen teilweise die Kraft der Kontraktion des Herzmuskels durch das Sicherstellen der Beta-Rezeptoren wurde und blieb, die auf Adrenalin normalisiert. Dies wurde von beiden abnehmender Höhe des gesamten GRK2 im Herzen und durch die Beschränkung seiner Wirksamkeit getan.

M119 und Gallein wurden in ähnlicher Weise in der Vergangenheit verwendet, um die Rezeptor-Desensibilisierung Prozess, der unter anderen Bedingungen, wie chronische Schmerzen auftreten Ziel. Zum Beispiel haben Smrcka und seinem Mitarbeiter Jean Bidlack, Ph.D., Professor für Pharmakologie und Physiologie an der Medical Center, gezeigt M119 kann die Desensibilisierung von Opiat-Rezeptoren, die wiederum erhöht die Wirksamkeit von Schmerzmitteln wie Morphium umzukehren. M119 und Gallein Drogen sind nicht bekannt, sie sind Verbindungen, die als Farb-oder Flecken wirken, und wurden bisher nicht bekannt, keine therapeutische Wirkung haben.

Dieses Forschungsprojekt befasst sich ein gesundheitliches Problem, das fast sechs Millionen Amerikaner betroffen sind. Das Ergebnis der zugrunde liegenden Probleme wie koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck oder Herzinfarkt Schaden, ist die Herzinsuffizienz der allmähliche Verlust der die Fähigkeit des Herzens, um mit genügend Kraft zu pumpen, um den körperlichen Bedarf für Blut gerecht zu werden. Die Hälfte der Patienten nicht mehr erleben wird 5 Jahre vorbei am Tag werden sie diagnostiziert. Die beste Behandlung für eine schwere Herzinsuffizienz Patienten ist eine Transplantation, aber mit etwas über 2.000 Transplantationen durchgeführt und jedes Jahr mehr als 3.000 Menschen auf der Warteliste zu einem bestimmten Zeitpunkt, wie diese Forschung ist nötig, um neue Optionen für die Patienten zu finden.

Die aktuelle Forschung wurde von der National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) und des Instituts für Allgemeinmedizin an der National Institutes of Health und der University of Rochester Medical Center finanziert. Blaxall Labor erhielt kürzlich zusätzliche Mittel aus dem NHLBI, um die neu identifizierten Verbindungen mit derzeitigen Standardtherapien für Herzinsuffizienz in human-like Mausmodellen zu vergleichen. Blaxall, Smrcka und ihr Team suchen nach Partnerschaften für die Weiterentwicklung dieser Verbindungen.

Neben Blaxall und Smrcka, trugen folgende Personen von der University of Rochester Medical Center auf diese Untersuchung: Liam Casey, Ph.D., Associate Post-Doc-und Co-Erstautor der Studie, Andrew Pistner, Medizinstudent und Co -erste Autor, Post-Doc-Mitarbeiter Stephen Belmonte, Ph.D., und Alessandra Matavel, Ph.D.; Dmitriy Migdalovich, Medizinstudent, Olga Stolpnik und Frances Nwakanma, Doktoranden; Gabriel Vorobiof, MD, Kardiologie Gefährte; Olga Dunajewski , Techniker und Coeli Lopes, Ph.D., Assistant Professor in der Aab Cardiovascular Research Institute.

Quelle: University of Rochester Medical Center.

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